述评｜关注全生命周期的甲状腺疾病管理

本文刊登于《中国实用内科杂志》2021年第41卷第2期述评栏目

DOI：10.19538/j.nk2021020101

引用本文：单忠艳. 关注全生命周期的甲状腺疾病管理[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(2): 89-91.摘要：甲状腺激素作用广泛，贯穿人类的整个生命周期，对机体生长、代谢、脑发育及其他组织器官的功能均有重要影响。文章对新生儿先天性甲状腺功能减退症、妊娠期甲状腺疾病、老年甲状腺功能异常3个特殊类型甲状腺疾病做一述评，以提高临床医生对甲状腺疾病的认识。关键词：甲状腺；甲状腺功能亢进症；甲状腺功能减退症

正文如下

根据覆盖全国31省市自治区甲状腺疾病患病率的最新调查结果，我国18岁及以上成年人甲状腺疾病总患病率为50.96%；甲状腺功能异常，包括甲状腺功能亢进症（简称甲亢）和甲状腺功能减退症（简称甲减）患病率为15.22%[1]。甲状腺疾病贯穿了人类的整个生命周期，对脑发育、生长、代谢及组织器官的功能有着重要的影响。胎儿和后代脑发育受到母体、胎儿、新生儿和婴幼儿甲状腺激素的影响，及时治疗妊娠期甲减和新生儿甲减能够避免和逆转后代脑发育的损害。关注妊娠妇女甲状腺疾病诊治以及新生儿先天性甲减的筛查对于保证我国全民智力水平尤为重要[2]。青少年甲状腺疾病无论诊断和治疗都有其特点，而且影响生长发育和日常学习，同样需要关注。成人甲状腺功能异常与高血压、血脂异常、冠心病、心力衰竭等疾病的发生发展密切相关，并可能与心血管死亡和全因死亡发生风险升高相关[3]。但是，老年人作为一组特殊人群，甲状腺功能异常对心血管疾病和死亡的发生风险却与非老年成年人不同，这也导致了老年人甲状腺疾病诊断标准和治疗时机的选择一直存在争议。1新生儿先天性甲减筛查和早期规范治疗新生儿先天性甲减筛查是我国提高全民智力水平的一个重要举措。甲状腺激素对胎儿脑发育的影响分为三个关键的阶段，第一阶段是妊娠前半期，因为胎儿甲状腺在孕12周开始建立，孕20周之前胎儿合成的甲状腺激素不足以满足胎儿需求，所以在妊娠前半期影响胎儿脑发育的甲状腺激素完全和主要来自母体；第二阶段是妊娠后半期，该阶段胎儿甲状腺激素分泌增多，对母体甲状腺激素的依赖逐渐减少；第三阶段是胎儿出生到3岁，该阶段是新生儿和婴幼儿智力和脑发育的关键时期，甲状腺激素完全来自小儿自身。如果早期诊断出先天性甲减，患儿在出生后数周替代治疗到正常，可以避免或减少对智力的影响。我国自1981年始进行大规模的新生儿先天性甲减筛查，覆盖率达60%以上，这一举措明显提高了新生儿先天性甲减的早期诊断。最新的调查结果显示我国新生儿先天性甲减发病率约为1/2050[4]。目前先天性甲减诊治存在的主要问题是病因识别和规范治疗。先天性甲减病因随着基因诊断技术的进步有了更精细化的认识。以前将先天性甲减划分为甲状腺发育异常和甲状腺激素合成障碍两大病因，现在证明甲状腺发育异常所致先天性甲减主要是由控制甲状腺发育过程中的关键基因如PAX8等突变导致[5]，而甲状腺激素合成障碍所致的先天性甲减是由于甲状腺激素合成过程中的关键基因，如甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、促甲状腺激素受体等基因突变所致。我国学者在该领域做了大量工作[6-8]。先天性甲减规范化治疗尚需加强。一方面先天性甲减早期治疗的窗口期非常重要，我国学者的随访资料提示大多数患儿在出生3个月后，甲状腺功能还未能恢复正常；另一方面有些先天性甲减的患儿并不需要终身治疗，需要将该类患儿鉴别出来，减少对患儿的误治和家庭负担。我国在先天性甲减筛查上已经向全世界交了一份满意的答卷，但是，对筛查出的甲减患儿的个体化和精细的诊治还需要加强。2妊娠期甲状腺疾病的诊断标准应特异，治疗要个体化妊娠期由于受到胎盘绒毛膜促性腺激素（hCG）等因素的影响，甲状腺激素和促甲状腺激素（TSH）在妊娠各期都有不同的变化，中外指南均建议要采用妊娠特异的TSH、游离甲状腺素（F4）参考范围诊断妊娠期甲状腺疾病。目前我国普遍存在的问题是没有建立试剂盒特异的TSH、F4参考范围，而应用普通人群的参考范围可能会导致妊娠期妇女误诊误治。中国第2版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》不仅给出了7个试剂盒中国妊娠妇女TSH、F44参考范围计算方法，例如在妊娠早期TSH可以采用4.0 mU/L或普通人群参考范围上限下降22%所获得的数值作为TSH上限的切点值[2]。妊娠期甲状腺功能异常的治疗与否取决于疾病对妊娠妇女和胎儿的危害。临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减需要早期治疗、尽快达标，而亚临床甲亢可以不治疗。为了实现早治，需要尽早识别、确定诊断，中国指南建议在有条件的医院对妊娠妇女进行甲状腺疾病普遍筛查，而且越早越好，最好在妊娠8周前，筛查的指标为TSH、F4和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）[2]。我国对育龄女性有孕前免费检测项目，14项指标中包括了TSH。如果在孕前能够筛查并治疗甲状腺疾病，TSH调整达标再怀孕，能明显地减少妊娠不良结局和妊娠期药物的使用或调整。妊娠期甲状腺疾病患者合理用药至关重要，甲减患者要足量应用左甲状腺素（L-T4），特别是在胎儿脑发育的关键期即妊娠早期，甲亢患者则要尽量避开抗甲状腺药物致畸的窗口期即妊娠10周前，并且要少量应用。及时监测必不可少，妊娠早期或甲功指标不稳定监测要频繁，如2周1次；妊娠中晚期或指标稳定，可以减少监测次数至4~6周1次[2,9]。3老年甲状腺功能异常的诊断标准和治疗目标要放宽老年人甲状腺疾病的患病率明显高于非老年人，随着年龄的增长，甲减、亚临床甲减和亚临床甲亢的患病率升高，亚临床甲减在老年人患病率高达19.87%[10]。随着我国人口老年化进程的加速，老年人甲状腺疾病的诊断和治疗日显重要，同时，问题也日渐凸显。首先，老年人患病率的升高是真正的升高还是因为增龄导致的生理性TSH水平的变化？美国第三次全国健康与营养调查（NHANES-Ⅲ）结果显示，30~39岁以后，年龄每增加10岁，血清TSH的第97.5百分位数增加0.3 mU/L。我国31省市碘与甲状腺疾病调查结果也发现随着年龄的增长TSH的97.5百分位数升高，每增加10岁血清TSH的上限值升高0.534 mU/L。依据试剂盒提供的TSH参考范围，我国老年人甲状腺功能异常（包括甲亢和甲减）的患病率高达23.21%，其中亚临床甲减的患病率为19.87%。但是，如果应用年龄特异的TSH参考范围，老年人甲状腺功能异常的患病率下降到9.4%，亚临床甲减的患病率仅为3.3%[10]。这些研究说明老年人TSH轻度上升并不能诊断甲状腺功能异常，而是一个随年龄增长的生理现象。提示随着年龄的增长，TSH的参考范围应放宽。老年人TSH升高的原因一方面可能TSH对甲状腺激素反应下降，调定点提高；另一方面老年人由于代谢下降，4T3水平相对减低，对垂体TSH的抑制作用减弱。因为没有更多的支持老年人TSH参考范围放宽带来的心血管获益、认知能力改善或寿命延长的证据，尽管有指南提及老年人应该采用年龄特异诊断标准，但是，目前临床上仍然采用普通成人的TSH参考范围[11-12]。其次，老年人甲状腺功能异常的起始治疗时机和治疗目标应该不同于非老年人。老年人的临床甲亢和临床甲减均应该治疗，但是老年人亚临床甲亢和亚临床甲减起始治疗时机尚存争议。主要原因是老年人亚临床甲状腺疾病的危害结论不一、干预治疗后的获益不明确。目前指南比较一致的推荐是，严重的亚临床甲减（TSH≥10 mU/L）和严重的亚临床甲亢（TSH<0.1 mU/L）建议治疗，而轻度的亚临床甲减和亚临床甲亢要结合是否伴有心血管疾病及其危险因素、是否有明显的临床症状、进展为临床甲状腺疾病的危险性等等决定是否考虑治疗。考虑到TSH随年龄增长而升高的因素，老年人甲状腺功能异常的控制目标要放宽[13]。老年人亚临床甲状腺疾病干预是否获益需要开展更多的前瞻性的临床对照研究。参考文献（略）中国实用内科杂志