程序间歇式硬膜外分娩镇痛的有效注药间隔时间的临床研究 —运用序贯法及固定容积

浙江大学医学院附属妇产科医院

Programmed intermittent epidural bolus for labour analgesia during first stage of labour: a sequential allocation trial to determine the effective interval time between boluses of a fixed volume of 2.5mL of bupivacaine 0.25% plus fentanyl 8ug/mL

程序间歇式硬膜外分娩镇痛的有效注药间隔时间的临床研究—— 运用序贯法及固定容积（2.5ml）的0.25%布比卡因配伍芬太尼8ug/mL

前言

程序间歇式硬膜外脉冲注药（PIEB）是一种硬膜外分娩镇痛维持期间的主要注药技术，它是将一定剂量的局麻药按固定的间隔时间注入硬膜外间隙。多项研究比较了PIEB与持续硬膜外注药（CEI），结果表明PIEB减少了局麻药的用量、延长了镇痛时间、降低爆发痛的发生率以及更高的满意度。尽管PIEB在分娩镇痛中的应用越来越普遍，但其最佳的给药方案包括药物的类型、浓度、脉冲时间间隔以及剂量尚未明确。

研究团队对布比卡因的不同浓度、容积和脉冲时间间隔进行了3项研究，旨在为第一产程阶段的产妇建立最佳的PIEB方案。第一项研究表明，当使用脉冲容积为10mL混合0.065%布比卡因和芬太尼2ug/mL时，90%第一产程产妇的有效PIEB时间间隔为大约40分钟左右。第二项研究表明，使用相同的麻醉药液和PIEB时间间隔时，在保证有效镇痛没有爆发痛的前提下，局麻药的有效容积（剂量）不能减少。第三项研究使用脉冲容积为5mL0.125%布比卡因和芬太尼2ug/mL时，来确定有效脉冲时间间隔，结果表明时间间隔大约为35分钟。基于以上三个研究，该团队设计了这个课题，相关研究结果于2021年2月发表在Can J Anaesth.杂志上。

方法

该研究是一个双盲序贯分配试验，使用一个偏倚硬币币随机化设计，来确定90%研究人群（EI90）的有效PIEB间隔时间。该研究经加拿大多伦多Mount Sinai医院研究伦理委员会批准（REB 18-0219-A，批准日期：2018年11月8日），并从所有受试者那里获得书面知情同意。这项研究于2018年11月7日在 ClinicalTrials.gov 注册（注册号：NCT03735771）。

研究纳入ASA分级II级或者III级的初产妇，孕周≥37周，顶点呈现的单胎；处于产程活跃期的产妇（间隔3至5分钟的规律宫缩，宫颈扩张在2至5厘米之间），在第一产程要求硬膜外分娩镇痛，同时言语数值疼痛评分(VNPS)大于5分。排除标准包括拒绝参加试验，硬膜外麻醉禁忌症，对布比卡因或芬太尼过敏，以及产程最后四个小时里使用其它镇痛药物。退出标准包括硬膜外穿刺期间意外的硬脊膜穿破，以及对负荷剂量的不满意。

在硬膜外导管放置过程中，给患者输入250mL的乳酸林格溶液。术前用脊柱超声评估确定硬膜外穿刺部位，患者取坐位，选择正中入路，在L3/4间隙进行穿刺，穿刺针选择17G Tuohy针，由麻醉医师选择通过空气或者生理盐水的阻力消失来确定到达硬膜外腔，置入硬膜外钢丝导管，深度4-5cm。麻醉后患者取平卧位，子宫左倾位，头高位30°。

硬膜外给予试验剂量0.125%布比卡因和芬太尼3.3.ug/mL共3mL，3min评估无殊后，分两次硬膜外加入0.125%布比卡因和芬太尼3.3.ug/mL共12mL。对患者进行常规生命体征监测。低血压定义为比基础血压降低了20%同时合并一些症状（恶心，头晕，呕吐或胎儿心动过缓），低血压处理用快速输入乳酸钠林格液250mL和或静脉推注5mg麻黄碱，具体由麻醉医师决定。

按照本研究团队的标准做法，硬膜外负荷剂量的有效性在完全负荷剂量结束后20分钟进行评估。对负荷剂量的成功反应定为VNRS≤1（0-10）。如果在20分钟内未得到令人满意的反应，则认为硬膜外负荷剂量失败，同时将患者剔除研究。对负荷剂量成功反应的患者在60分钟后启动PIEB方案管理。PIEB方案采CAAD-Solis动态输液系统，将泵被设计成250mL/h的速度输送脉冲剂量。有偏倚硬币序贯分配使用计算机生成的随机响应列表进行，该列表由生物统计学家使用Excel编制。一位研究助理使用这个随机表为下一个产妇提供一个密封的信封，信封中有PIEB设置方案。非盲研究助理或顾问麻醉医师对硬膜外输注泵进行设置。硬膜外输注泵的屏幕用纸覆盖，使受试者、其他调查者以及护士不被看见。

PIEB泵设置成不同的时间间隔，脉冲容量为2.5mL，麻醉药配方为0.25%布比卡因加芬太尼8ug/mL。PIEB间隔由一个偏倚硬币的序贯分配设计来确定，目标是提供EI90，EI90定义为在给完负荷量后6小时内不需要PCEA或手动脉冲给药或直到第一产程完成（宫颈完全扩张），以最先发生为准。最大时间间隔为60分钟，最小时间间隔为30分钟，因此每小时提供硬膜外容积为2.5mL（60min组）至5mL（30min组），相当于每小时6.25-12.5mg布比卡因的剂量。PIEB间隔分成60、50、40和30min。如果产妇对当前PIEB间隔没有完全反应，则认为该病例在研究目的上是失败的，患者将在Mount Sinai医院切换到标准的PIEB方案。在这种情况下，后续研究患者的PIEB间隔减少了10分钟。如果患者对PIEB间隔有反应，则认为该病例成功，随后患者的PIEB间隔以1/9的概率增加10分钟，否则保持不变。在60min组反应成功或30min组反应失败的情况下，后续患者的间隔时间保持不变，直到偏倚硬币方案分别表明间隔时间减少或增加。

在两侧锁骨中线用冰块评估上平面感觉阻滞情况，阻滞的平面要比病人感觉和前额或脸颊一样冷的平面低一层。运动阻滞用改良Bromage评分进行评估（0=能伸直腿，1=不能伸直腿，但能屈膝，2=不能屈膝，但能屈踝，3=无法弯曲脚踝）。疼痛评分根据VNRS0-10进行评估，其中：0=没有疼痛，10=最严重的疼痛。在加完所有负荷剂量后，在20和60分钟评估无创血压，然后每60分钟评估一次，直到研究结束。如果在研究期间证明PIEB间隔不足，那么关注下一次阴道检查和宫颈扩张，以确保患者在第一产程阶段得到补充的镇痛。

研究的主要结果是患者对PIEB方案的充分反应，充分反应定义为不需要补充镇痛，直到第一产程完成或启动PIEB后6小时，以先发生的为准。次要的结果是用冰块评估上平面感觉阻滞水平，根据Bromage评分评估的运动阻滞情况，疼痛评分，低血压和低血压的治疗其他记录数据包括年龄，体重，身高，孕次，胎次，胎龄，宫颈扩张程度，胎膜状况，分娩类型（自发或诱导），催产素使用，布比卡因的消耗量（总量，每小时的消耗量）。

统计分析

对于一项基于偏倚硬币序贯分配设计的剂量发现研究，数据的分布是未知和非独立的。模拟研究表明，至少需要招募20-40名患者，将为大多数实际病例提供目标数量的稳定估计。本研究共招募了20名患者。采用描述性统计方法来总结了研究人群。因所观察到的反应率均低于90%，这意味着EI90不在所研究的区间范围内（60、50、40和30min），计划用Dixon and Mood方法和程序回归法计算EI90是不适用的，所以，该研究应用程序回归和外推导方法来估计EI90。

结果

从2018年11月至2019年6月，共有48名产妇参加了研究。其中有17人拒绝参加，9人不符合条件参加，2人因负荷剂量失败被排除在外。因此，共纳入20名产妇进行数据分析。

患者人口学和产科特征见表1。

患者分配序列和对不同PIEB间隔时间的反应如下图所示，EI90估计为20（95% CI，5.9-28.8）min。

各时间间隔的反应率和调整后的反应率见表2。

表3描述了研究期间感觉阻滞的最高平面和运动阻滞程度。

讨论

该研究结果表明，使用脉冲容积2.5mL0.25%布比卡因和芬太尼8ug/mL的EI90时间间隔为20min。这一时间不在研究假设中考虑的间隔30到60分钟的范围内，同时与之前的三项研究也不同。该研究结果与最初的假设相反，局部麻醉药的消耗量高于之前的研究，表明使用脉冲容积2.5mL0.25%布比卡因和芬太尼8ug/mL没有任何优势。硬膜外分娩镇痛的最佳PIEB方案尚未确定。

局麻药液在硬膜外腔中的分布是复杂和多因素的，而且到目前为止，还未能被很好地解释。研究团队先前进行的两项研究表明，在不同浓度下使用相同剂量的局部麻醉药，结果非常相似，包括有效的PIEB时间间隔、运动以及感觉阻滞的程度，有很高比例的产妇在T6以上平面表现出感觉阻滞。这些发现表明需要进一步优化PIEB方案，因为如此广泛的感觉镇痛既不必要也不需要。

该研究假设使用浓缩的药液和更小的容量可以更有效地使用局部麻醉药，这实际上与现有的证据相冲突，即更稀释的药液实际上是更有效的。然而，关于这个研究的大多数可用数据都与CEI技术有关，所以研究团队想在PIEB技术的背景下验证这个假设。以往基于使用CEI方法研究的数据赞成使用稀释的局部麻醉药液。Ginosar等研究对比了两组产妇，一组使用脉冲容积为5mL和持续背景输注5mL0.25%布比卡因，另一组使用脉冲容积20mL和持续背景输注20mL0.065%布比卡因，研究结果表明，接受稀释的局部麻醉药液的女性需要更少的补充镇痛、母亲满意度较高以及较少的局部麻醉药消耗。然而，需要注意的是，这些研究用PCEA方法评估了CEI，而不是一种生理概念不同的PIEB方法。Kaynar、Shankar以及Hogan的研究表明，PIEB的生理优势可能是由于较高的压力、更好的药物分布和更好的在硬膜外腔纵向扩散。在最近的另一项研究表明，与CEI相比，PIEB技术在使得造影剂在猪的硬膜外腔扩散增加。

总的来说，该研究表明，局部麻醉药的消耗实际上可能随着使用更集中的药液而增加。为了使用更浓缩的药液（0.25%布比卡因）来实现最佳分娩镇痛，该研究表明30分钟的PIEB间隔是不够的，需要减少至少1/3的时间。此外，使用推断的PIEB间隔20分钟将使每小时布比卡因总消耗剂量增加到18.75mg，几乎是先前报道的布比卡因研究的剂量的两倍。

因此，该研究结果与使用CEI和PCEA方案的研究结果相一致，用更多的稀释的药液可以得到更好的结果。值得注意的是，该研究并不是一个比较性的研究。然而，EI90估计为20min的结果表明，由于局部麻醉药的消耗增加，所以在使用浓缩药液方面没有优势。

脉冲注药的速率是改善硬膜外扩散速度的另一个潜在可能因素，因为不同的注药速率会在硬膜外腔产生不同的压力。目前PIEB注药最大速率是500mL/h，多数研究发表的数据使用的注药速率是250mL/h。Lange等研究对比了两组产妇分别接受不同的注药速率，一组接受脉冲注药超过6min（100mL/h），另一组是超过2min（300mL/L），两组的分娩镇痛的质量和补充镇痛的需求都是相似的，这表明提示注药速率在100-300mL/h范围内不会显著影响局部麻醉药的传播和镇痛质量。这需要进一步的研究去证实，同时仔细观察不同注药速率对感觉组织平面的影响。

该研究有以下几个局限性。第一，该研究不适用于处于更高产程阶段（宫颈扩张大于5cm）的经产妇或初产妇，该研究只随访分娩镇痛开始后的6小时，对于超出6小时或处于第二产程未进行评估其有效性。第二，需要强调的是，该研究受到最初研究设计的限制，因为最初设计是假设时间间隔大于30分钟。从研究中观察到的数据来看，EI90很可能低于30分钟，研究使用程序回归和外推导方法估计EI90为20分钟，这一时间在了研究最初假设的时间间隔范围外。线性推导估计的准确性取决于剂量反应曲线的形状，然而，在本研究中，真实的剂量反应曲线是未知的，因此研究使用自举模拟法来估计EI90的95%CI的准确性。

结论 采用程序回归和外推导法估计PIEB方案的EI90为20（95%CI，5.9-28）分钟。这些结果表明，与文献报道的使用相同剂量的浓度为0.0625%和0.125%的布比卡因相比，使用该方案没有任何优势。

翻译：代少兵

审校：陈新忠 徐丽丽

参考文献

1.Shatalin D, Arzola C, Downey K, Ye XY, Carvalho JCA. Programmed intermittent epidural bolus for labour analgesia during first stage of labour: a sequential allocation trial to determine the effective interval time between boluses of a fixed volume of 2.5 mL of bupivacaine 0.25% plus fentanyl 8 µg·mL-1. Can J Anaesth. 2021 Feb 2.

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