婴儿痉挛症——用药方案如何选择？

婴儿痉挛症（IS）是一种发生在婴儿早期的药物难治性癫痫，发病率为0.25~0.42/1000活产新生儿。多于1岁以内发病，临床主要表现为痉挛发作，发作间期脑电图（EEG）检查提示高度失律，起病后常伴有精神运动发育迟滞或倒退。目前临床推荐的一线药物包括：促肾上腺皮质激素（ACTH）、氨己烯酸（VGB）和糖皮质激素。抗癫痫药（AEDs）、生酮饮食、迷走神经刺激术、手术治疗等方法也可适用于IS的治疗。不同方案的治疗结果，初始采用一线治疗的患者与采用其他药物治疗患者之间是否有所不同？中南大学湘雅医院癫痫中心彭镜教授团队的最新研究成果有望为我们解答这个问题。

婴儿痉挛症对11种不同方案的治疗结果

湘雅医院最新研究结果显示：

1、多数患者可通过一线治疗和联合治疗达到无痉挛发作。

2、早期接受一线或激素治疗的患者，痉挛控制率明显更高。

3、激素治疗中，即使第一轮治疗失败，继续采用ACTH作为第二轮治疗的有效率也高于换用其他治疗方案。

4、良好的预后与尽早采用一线治疗方案相关。

研究概况

研究分析了2010~2019年收治于中南大学湘雅医院癫痫中心的520例IS患者，其中314例符合纳入标准。最后共312例患者完成治疗，共采用11种治疗方案。

其中初始（第一或第二治疗方案）采用一线治疗的患者170例，初始采用非一线治疗的患者142例，使用ACTH治疗的病例有171例。在除去结节性硬化症（TSC）患者后的298例患儿中初始采用激素治疗的为146例。

研究方案

治疗方案包括：

• 一线治疗：激素治疗（ ACTH、甲泼尼龙、泼尼松）/VGB；

• 第一或第二用药方案：ACTH/强的松/VGB/托吡酯/左乙拉西坦/丙戊酸，单独或联合应用；

• 第三及后续方案：根据病因调整，采用第二轮ACTH、VGB、生酮饮食，中药、迷走神经刺激(VNS)、外科手术、第一和第二代AEDs。

用量和用药时间：

• AEDs：小剂量缓慢增加至大剂量，有效治疗剂量维持至少1个月。

• ACTH：1~4 U/kg/d，持续14天以上。

无痉挛发作定义为：至少一年没有痉挛发作，包括临床无发作及脑电图无高度失律。

研究结果

研究发现，312例完成治疗的患者中，59.94%（187例）患者痉挛无发作时间≥1年，其中169例（90.37%)采用联合用药方案；126例（67.4%）采用一线药物治疗。晚期起病（痉挛发作时间中位5.5个月）、早期初始治疗（间隔起病时间中位1个月）、和早期一线药物治疗（间隔起病时间中位3个月）对于在痉挛发作控制具有显著性差异。所有的患者均有效随访至2019年3月，或直到死亡。11.78%（37例）精神运动发育状态良好。预后良好的相关因子包括：较少的治疗方案，早期接受一线治疗，无癫痫发作，癫痫发作控制时间长且使用一线治疗控制。

患者临床特征（根据1年无痉挛发作分层）

• 初始（第一或第二方案）采用一线治疗VS 初始非一线治疗

初始治疗采用一线药物的170例患者中，65.29%（ 111/170 ）痉挛无发作时间≥1年；明显高于非一线方案（n=142，有效率53.53%，P=0.035）。可见早期接受一线治疗的患者，痉挛控制率明显更高。如果初始治疗没有采用一线药物，在后续治疗中纳入标准方案，也有助于提高有效率。在所有初始非一线治疗的患者中，在第三到第五方案纳入一线药物后，累积痉挛控制率分别增加16.9%、8.45% 以及7.04%。

• 初始（第一或第二方案）采用激素治疗

在除去TSC患者后的298例患儿中，有146例初始采用激素治疗，共93例（63.01%）痉挛无发作时间≥1年。其中前两种方案的有效率为36.99％。32例患者在第三到第五方案中采用ACTH第二轮治疗或VGB治疗，其中14例（44%）痉挛发作得到控制。前五种方案的整体痉挛控制率约为92.47%（86/93）。随着治疗方案的增加，累积痉挛控制率逐渐下降，从第六种方案以后，累积痉挛控制率增加不超过2%。短期（1个月）临床缓解率显示：共146例患者采用ACTH一个疗程治疗，其中78例（53.42%）无痉挛发作。34例接受过ACTH两轮治疗，其中11例（32.35%）无痉挛发作。

在一线推荐药物中，天然ACTH是首选的激素药物。湘雅医院一项针对 ACTH治疗剂量的回顾性研究显示，相比于14天的治疗结果，28天疗程后，各剂量组的整体临床和脑电缓解率均明显上升。较高剂量组［（2~3IU/（kg·d）］组整体缓解率74.7%，明显高于低剂量［1~1.9IU/（kg·d）］组52.7%，和较高剂量组［（3.1~ 4IU/（kg·d）］70%的缓解率相比，没有显著性差异。因此认为，ACTH 2~3 IU/（kg·d）是更适合中国婴儿痉挛患儿的治疗剂量。同时对于14天未达到临床和脑电缓解的患儿，适当延长ACTH治疗时间，有助于提高癫痫控制率。本项研究中，考虑到药物、经济及家属的用药选择等，ACTH的剂量范围在1~4IU/（kg·d），最短用药时间为14天。采用ACTH作为第一或第二方案的患者，约53.42%实现1个月无痉挛发作。同时，在ACTH第一轮治疗失败后，继续采用ACTH作为第二轮治疗的有效率也显著高于换用其他治疗方案（P=0.026）。同其他研究的报告结果一致。小结：该研究通过回顾性分析多种治疗方案（n=11）对IS患者治疗结果及长期预后的影响，首次证实了早期接受一线治疗能够改善长期发育结果。而早期采用非一线药物治疗不仅降低痉挛发作控制率，也不利于长期发育结果。专家建议，在尽可能的情况下，第一时间采用一线药物。在ACTH第一轮治疗失败后，仍可以尝试二次ACTH治疗。

参考文献：

[1]. Mao L, Kessi M, Peng P, He F, Zhang C, Yang L, Wu L, Yin F, Peng J. The patterns of response of 11 regimens for infantile spasms. Sci Rep. 2020 Jul 13;10(1):11509. doi: 10.1038/s41598-020-68403-6. PMID: 32661290;

[2]. Yin J , Lu Q , Yin F , et al. Effectiveness and Safety of Different Once-Daily Doses of Adrenocorticotropic Hormone for Infantile Spasms[J]. Pediatric Drugs, 2017.

[3]. Knupp, K. G. et al. Response to treatment in a prospective national infantile spasms cohort. Ann. Neurol. 79, 475–484 (2016).

注：本文旨在介绍医疗领域研究进展，不作治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

彭镜 中南大学湘雅医院 儿科主任，教授，博士生导师

• 中华医学会儿科分会委员；

• 中华医学会儿科分会神经学组副组长；

• 中国抗癫痫协会结节性硬化专业委员会副组长；

• 湖南省抗癫痫协会侯任会长；

• 湖南省医师协会儿科专业委员会副会长等。