专题笔谈｜先天性甲状腺功能减退症患儿的诊治

本文刊登于《中国实用内科杂志》2021年第41卷第2期专题笔谈栏目

DOI：10.19538/j.nk2021020106

引用本文：宋怀东，韩兵. 先天性甲状腺功能减退症患儿的诊治[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(2): 112-115.摘要：先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）简称先天性甲减，是指因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所导致的先天性疾病。原发性先天性甲减是临床上最常见的一类先天性甲减。临床经验表明，在出生后几周内给予甲状腺激素替代治疗，可以预防或明显减轻先天性甲减导致的神经精神发育异常。因此，必须建立简单可行的方法，对所有新生儿进行筛查，从而实现出生后快速诊断和早期及时治疗。2006年中国开展先天性甲减的新生儿免费筛查，根据TSH不同的浓度采取相应的处理措施。治疗的首选药物是左旋甲状腺素片（L-T4），药物治疗最好在患儿出生2周内开始，或在血清学诊断明确后立即开始。目前对于先天性甲减的诊断及时性已经明显提高，但是仍然要进行先天性甲减治疗方法的宣传教育。关键词：先天性甲减；促甲状腺激素受体；筛查；甲状腺激素；替代治疗；智力发育先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）简称先天性甲减，是指因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所导致的先天性疾病。CH是一种最常见的先天性内分泌代谢疾病，也是一种最常见的可预防性智力障碍的疾病。若患儿出生后治疗不及时，将会导致生长迟缓和智力低下，给家庭和社会造成严重的负担。国外报道其患病率为1/4000~1/2500[1]。我国自从1981年开始大规模新生儿CH的筛查，目前的发病率约为1/2050[2]。CH的临床症状主要包括持续性黄疸，便秘，喂养困难，巨舌，水肿，皮肤干燥等。由于CH患儿在新生儿期缺乏特异的临床症状，因此对新生儿进行甲状腺功能筛查是早期诊断CH的主要途径。1先天性甲减的病因和分类先天性甲减的病因主要分为永久性和暂时性。永久性先天性甲减主要由单基因突变引起的甲状腺功能缺陷，按其发病的部位，可以分为中枢性、外周性和原发性先天性甲减三大类。中枢性先天性甲减主要发生在下丘脑和垂体部位，最常见的是垂体发育异常导致的垂体促甲状腺激素（TSH）分泌不足引起的甲状腺功能减退，其主要是由于控制垂体发育过程中的关键基因突变导致，常见的有Prop-1、Pit-1、LHX4、Hesxl等基因突变。其次是促甲状腺激素释放激素（TRH）受体基因突变。外周性先天性甲减主要由于外周组织对甲状腺激素不敏感导致，最常见的是由于甲状腺激素受体β亚基突变（THRB）[3-5]和转运甲状腺激素进入细胞内的转运蛋白MCT8（又称SLC16A2）基因突变导致[6-7]。原发性先天性甲减是临床上最常见的一类先天性甲减，目前根据病因不同，大致分为两类，一类是由于甲状腺发育异常引起的先天性甲减，可以表现为甲状腺异位、缺如或发育不良，主要是由控制甲状腺发育过程中的关键基因如PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5等突变导致[8-9]，在欧美先天性甲减患者中，约85%的患者是由甲状腺发育异常引起的。另一类是由甲状腺激素合成障碍导致的先天性甲减，在欧美先天性甲减中占15%左右，这种类型的先天性甲减，是由于甲状腺激素合成过程中的关键基因，如TG、TPO、TSHR、DOUX2、Pendrin（又称SLC26A4）和NIS（又称SLC5A5）等基因突变引起的[10]。暂时性新生儿先天性甲减多是由于母亲抗甲状腺药物治疗不当，母亲或新生儿缺碘或碘过量，以及母体内有针对促甲状腺素受体（TSHR）的阻断性自身抗体引起的，这类先天性甲减多是短暂的，不需要终身治疗，需要及时将该类型患者鉴别出来。我国自1981年开始对新生儿进行先天性甲减的筛查，1995年列入母婴保健法，成为法定筛查的新生儿疾病。2006年我国开展先天性甲减的新生儿免费筛查。目前我国先天性甲减筛查的总体覆盖率在60%以上。我们自2014年开始与国内多家单位合作，收集了部分先天性甲减的样本，通过对目前已知的21个先天性甲减致病基因的外显子靶向二代测序，发现在中国先天性甲减的患者中，49%（94/192）患者携带有同一个基因的2个等位基因的突变，表明这些患者的致病基因是明确的。在中国人群中，最常见的致病基因是DOUX2，37%的患者是由于该基因双等位基因突变导致，其次是TG、TPO和TSHR等基因突变引起。我们的研究发现，和欧美人群不同，中国先天性甲减患者至少有近50%是由于甲状腺激素合成过程中的关键基因突变导致，而在欧美人群中，先天性甲减主要是由于甲状腺发育异常导致（约占85%）[11-13]。同时，在中国人群中，至少有近50%的患者，致病基因是明确的，这远远高于欧美人群中先天性甲减的患者，在欧美先天性甲减患者中，仅有5%左右患者致病基因是明确的。这为我国进行先天性甲减的分子诊断和产前诊断提供了有力的条件，通过产前的分子诊断，有可能明显降低我国先天性甲减的患病率[11]。2先天性甲减的筛查先天性甲减患儿出生时缺乏特异性症状或症状轻微，只有进行新生儿先天性甲减的筛查，才能及时诊断和治疗。在进行新生儿甲减筛查之前，多数患儿出现身体和智力发育障碍等症状后才来就诊，往往失去治疗的最佳时机，多数患者治疗后将会遗留明显的智力障碍。但仔细询问病史，在新生儿早期，有些症状是可以提示先天性甲减的存在，如母亲怀孕时常感到胎动少、过期产、巨大儿，生后可出现黄疸较重或者黄疸消退延迟、嗜睡、少哭、哭声低下、纳呆、吸吮力差、前后囟较大、便秘、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等[2]。中枢性先天性甲减可合并其他垂体激素缺乏，表现为低血糖、小阴茎、隐睾等。临床经验表明，在出生后几周内给予甲状腺激素替代治疗，可以预防或明显减轻先天性甲减导致的神经精神发育异常。因此，要抓住先天性甲减早期治疗的窗口期，实现患者治疗后无明显神经发育异常的目的，就必须建立简单可行的方法，对所有新生儿进行筛查，从而实现出生后快速诊断和早期及时治疗。4和促甲状腺素浓度的方法已经用于临床诊断甲状腺疾病，但要进行新生儿甲减的筛查是非常困难的，主要是因为这些方法需要的血清量大，样本采集和运输的困难，限制了新生儿甲减筛查的可行性。直到法国裔加大拿医生Jean Dussault发明简易的用放射免疫测定方法（RIA）检测纸片中毛细血管血4浓度后，才使得人类历史上第一次新生儿先天性甲减筛查成为可能。1974年Jean Dussault应用4为指标，在加拿大魁北克省进行了国际上第一个新生儿先天性甲减的筛查。444。应用TSH作为主要指标的缺陷是不能诊断中枢性先天性甲减（1/75000）的患者，以及TSH延迟升高的甲减；同时，出生3天内的新生儿将可能出现假阳性结果。而4正常的患者漏诊。由于TSH作为指标诊断甲减的敏感性高，漏诊的中枢性先天性甲减的患病率非常低，目前国际上筛查的方法多数采用以TSH作为主要的筛选指标来进行，我国的新生儿先天性甲减的筛查也是采用检测TSH浓度来进行的。先天性甲减的筛查常规采用出生后3~５d的足跟全血中TSH浓度作为指标，但通知患儿进行确诊实验的TSH浓度的标准，在不同的筛查方案中是不同的。一般用TSH浓度大于20、15或10 mU/L等。诊断标准采用的TSH水平越低，通知复诊的新生儿的病例将增加，确诊的比例会降低，但漏诊先天性甲减的可能性将明显减少。如在美国进行的一项研究中[14]，他们对2000年1月至2002年12月出生的311390例新生儿的筛选中发现，虽然以TSH浓度大于10 mU/L作为召回复诊的标准，增加了需要复诊的新生儿的数量，但漏诊的先天性甲减却明显减少，考虑到先天性甲减如不能早期及时治疗，将会产生严重的智力发育障碍，因此，我们建议TSH浓度大于10 mU/L作为召回复诊的标准，是值得推广应用的一个指导新生儿复诊的指标。根据欧洲儿科内分泌协会的建议，如果滤纸法测定的TSH浓度大于40 mU/L时，在抽取静脉血进行甲状腺功能检测时，不需要等待静脉血甲状腺功能的检测结果，就开始进行甲状腺激素的替代治疗。若滤纸法测定的TSH浓度在40 mU/L以下时，需要等待静脉血甲状腺功能检查的结果，如果静脉血F44正常，也要开始药物治疗。4浓度在正常范围内，这类患者需要进一步对甲状腺进行影像学如B超、同位素显影检查，有条件的进行先天性甲减的分子诊断，如能明确诊断有甲状腺异位、缺如或有明确致病基因突变的患者，要及时开始药物治疗。病因不明确的患者，如果血清中的TSH浓度在2~4周内，仍然高于正常水平，考虑到在出生到3岁之间是患儿智力和脑发育的关键时期，在和患儿父母充分沟通的基础上，建议这些患儿要立即给予药物治疗，小心维持甲状腺功能在正常水平，待患儿3岁后，停药重新评估，是否需要继续治疗。4先天性甲减的治疗先天性甲减的治疗原则和成人甲减不同，其治疗原则是甲状腺激素要早期、大剂量、迅速使甲状腺激素恢复正常，要求在治疗后2周内，使患儿的甲状腺激素恢复正常，4周内使TSH浓度恢复正常。药物治疗最好在患儿出生2周内开始，或在血清学诊断明确后立即开始。有研究表明，出生后2周内开始治疗，是新生儿神经发育和先天性甲减患儿智力达到正常水平的关键。因此，对于先天性甲减患儿，治疗的越早越好。4434443343大量的研究表明，L-444和F44治疗，而对于轻度和中度甲减的患儿，可以采取推荐剂量的较低剂量开始治疗。患者推荐使用L-4片剂，口服给药，目前国内常用的是优甲乐和雷替斯。在新生儿或婴幼儿，可以将L-4片剂碾碎后溶于几毫升水或母乳中，用小汤匙让患儿服下。给药的时间可以是早晨或睡前，可以在进食前，也可以在吃饭的时候，但尽可能每天的服药时间和方式固定不变，以便于药物剂量的调整。由于先天性甲减出生后几周内，机体对维生素D的敏感性明显升高，因此，在L-4治疗开始的几周内，补充维生素D要慎重。由于大豆、铁和钙等影响甲状腺激素的吸收，因此在服用甲状腺激素时，应尽量避免同时服用。药物的维持剂量必须根据检测血清中甲状腺激素及TSH浓度进行调整，剂量稳定后，要长期维持，不要随意减量或停药。甲状腺激素替代治疗的目标，是要维持患儿体内的TSH浓度在2 mU/L以下，F4浓度在正常值的上限。有文献报道，新生儿甲减治疗开始的6个月内，有4次以上TSH浓度大于5 mU/L以上，将会导致患儿最终智力水平的下降，因此严密观察患儿甲状腺功能，维持患儿甲状腺功能在控制的目标范围内，对患儿预后非常关键。6结语自从我国进行了先天性甲减的筛查以来，先天性甲减的诊断及时性已经明显提高。在我们收集的203例先天性甲减的患儿中，81%的患者可以在出生1个月内获得确诊，2个月内获得确诊的患儿达到了95.5%，这为我国先天性甲减的患儿的治疗提供了非常有利的条件。但我国先天性甲减的治疗，尚不尽人意。在有长期随访资料的143例先天性甲减患者中，药物治疗后1个月内，甲状腺功能恢复正常的仅7.7%，2个月内恢复正常的仅有25.9%，出生后3个月，甲状腺功能恢复正常的也仅有32.2%，大多数患者在出生3月后，其甲状腺功能还未能恢复正常，这将可能对患儿的智力发育产生影响，因此我们要大力进行先天性甲减治疗原则的宣传教育，提高我国先天性甲减的治疗水平。参考文献（略）中国实用内科杂志