Nature|我信你个鬼，你个肠道菌群坏得很？孕期肠道菌群代谢物引起大脑发育异常

肠道菌群近年来成为最热门的研究领域之一，似乎什么疾病都和肠道菌群相关,也就有了”第二个大脑’的说法。

一般来说胎儿在子宫里是处于无菌状态的，但胎儿出生后，随着和外界环境的交互，最终形成稳定的肠道菌群。

动物研究表明孕期病毒或细菌感染、压力、饮食结构变化等引起母体肠道微生物组营养不良，子代出现脑功能异常和行为异常.

2020年9月23日加州大学洛杉矶分校Helen E. Vuong研究团队在Nature杂志上发表文章发现在孕中期小鼠存在特定的肠道细菌会产生代谢副产物，影响胎儿传输感觉信息的神经发育，从而导致后代的持久行为改变。

研究人员通过无菌环境或抗生素治疗使孕期母鼠肠道菌群不足，利用利用转录组学将这两种肠道菌群失衡的孕鼠与正常环境下孕鼠的胚胎（胚龄为14.5天）组织进行比对分析，发现333个差异性表达基因中大部分均与轴突形成相关的基因表达相关。其中编码糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（NTNG1）表达下调，该基因主要表达在丘脑投射到皮层（丘脑皮层，Thalamocortical）的轴突上。

图片来自于1，NTNG1在正常孕鼠（SPF）和肠道菌群不足孕鼠（ABX或GF）丘脑皮层的表达

免疫荧光进一步证实了NTNG1在丘脑皮层表达的降低。此外，这个脑区的轴突的体积和长度均出现不同程度的降低。这就表明肠道菌群失衡后可特异性引起发育期丘脑皮层轴突的形成。

进一步通过离体共培养技术发现肠道菌群不足的孕鼠胚胎轴突生长受损，表现为轴突的数量、长度减少。然而正常孕鼠胚胎产生的生长因子并不能纠正肠道菌群不足引起的这种胚胎轴突生长受损。

在皮层发达的动物，丘脑是最重要的感觉传导接替站，会形成丘脑－皮层特异投射系统，将从环境中接收到的感觉和运动信息传送到特定的皮质，及时对信息做出适当的行为反应。

研究人员认为这些微生物菌群对于这些丘脑皮质投射的发育是必要的，这些受损的丘脑皮质神经解剖结构是否会对后代的行为产生持久影响？

他们对经过无菌或抗生素治疗的子代成年小鼠进行一系列行为测试。发现这些成年子代的恶触觉异常，对热，声音反应减弱，在视觉或运动协调行为中未发现任何异常。

肠道微生物群的组成及其复杂，究竟哪类细菌对后代神经发育和行为的调控中发挥关键作用。通过系列的实验发现先前接受无菌环境饲养的孕鼠接种了梭状芽孢杆菌优势产孢菌，后代大脑发育和行为的异常并未发生，这表明这些细菌通常可以帮助神经发育。尽管发现了梭状芽孢杆菌的这种“修复”能力，由于梭状芽孢杆菌种的组成高达157种之多，还是不知道真正的有益菌群是谁。

尽管有充分的证据表明肠道微生物与大脑之间存在联系，但要揭示其潜在机制可能很困难。 怀孕期间，母体血液中的营养物质和生长因子通过胎盘转运至胎儿。肠道和大脑之间的一种可能的传播途径是由肠道微生物产生某种代谢物，随后该分子进入到血流，经胎盘转运至胎儿。

随后的代谢组学分析发现孕鼠血清中存在753种代谢产物和胚胎大脑中的567种代谢产物，接受梭状芽孢杆菌移植的无菌的孕鼠的血清代谢产物与正常孕鼠，几乎无差异。在肠道菌群不足的孕鼠的胚胎大脑组织约存在22种代谢产物水平降低。其中氧化三甲胺（TMAO）、三甲基-5-氨基戊酸酯（TMAV）、丙酸咪唑（IP），3-吲哚硫酸盐、马尿酸盐（HIP）等代谢物变化较为明显。

随后研究人员向肠道菌群不足的孕鼠腹腔注射上述代谢物，其中马尿酸盐能够阻止发育期丘脑皮层轴突数量的减少，也能明显改善其在成年后的触觉功能。

图片来自于www.nature.com/articles/d41586-020-02657-y

总的来说，本文通过组学技术发现在孕期肠道菌群分泌的特定类型代谢物通过胚盘进入胎儿大脑中影响神经发育，若该类代谢物缺乏，子代小鼠在成年期的触觉功能出现障碍。

【参考文献】

1.The maternal microbiome modulates fetal neurodevelopment in mice，

2.Maternal microbes support fetal brain wiring，