妊娠合并干燥综合征对母胎的影响及妊娠期管理
干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）是一种主要累及全身外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，分为原发性和继发性两类。根据不同的诊断标准在我国人群中的患病率为0.29%～0.77%，女性明显多于男性，男女比例约为1∶9～1∶20；发病年龄多在40～50岁。本文将就干燥综合征疾病背景与妊娠的相互影响及对此类人群的妊娠期管理要点进行阐述。
1 概述
SS是一种慢性系统性自身免疫病，因1933年瑞典眼科医师Sjögren首先提出本病是一种系统性疾病的观点而亦被称为Sjögren综合征。本病以侵犯唾液腺、泪腺为主，也可以累及其他内脏器官，以肺、肾脏及肝脏受累最为多见。SS起病多隐匿，临床表现多样，病情轻重差异较大。临床上最常见的表现为眼干、口干，病理上表现为受侵犯的唾液腺内可见到大量淋巴细胞浸润并在血清中出现大量自身抗体。干燥综合征的明确病因尚不可知，推测可能与遗传因素，EB病毒、人类免疫缺陷病毒和疱疹病毒等多种病毒感染，性激素对免疫调节的影响等多种因素存在相关性。
2 诊断及分类
干燥综合征可根据表现不同分为原发性和继发性两类，各约占50%。继发性多合并有其他自身免疫性疾病，如约有30%合并类风湿性关节炎，10%合并有系统性红斑狼疮（SLE），1%合并硬皮病，以及其他如自身免疫性甲状腺疾病、慢性肝病或淋巴系统疾病等。目前诊断干燥综合征多依据2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准。见表1～2[1-2]。
3 干燥综合征疾病背景对妊娠的影响
干燥综合征经恰当治疗后多数能得到缓解，是一种预后相对较好的自身免疫性疾病。但有内脏损害者在停止治疗后又可复发。由于其好发于40～50岁年龄的女性，因此既往对于其与生育的关系并没有像SLE那样受到关注，但随着再生育高龄孕妇的增多，很多SS得以妊娠；此外，SS的早期诊断率也越来越高，据报道现有约26%的SS患者是在35岁前被诊断[3]，因此相关的妊娠问题也逐渐受到重视。
干燥综合征患者在病理生理发展过程中可致多种外分泌腺及腺体外系统组织受累，而一旦妊娠则其胎盘同样可作为靶器官受到免疫损害，造成胎盘功能障碍。母体内的抗核抗体、抗SSA、抗SSB等抗体IgG能够通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿在宫内的生长产生不良影响。但其影响程度受干燥综合征的类型不同而有差异。多数的国外报道均显示，SS患者的生育能力与同年龄的健康女性相比差异无统计学意义，但发生流产、需要引产终止妊娠、胎儿低体质量、早产及剖宫产发生率均高于健康人群。但遗憾的是，不同研究报道在各项发生率上的数据差异非常大，有时甚至得到的结论是互相矛盾的，这可能与多数报道均为回顾性研究或问卷调查，研究质量不高有关；亦有受到不同国家及医学机构对妊娠适应证、妊娠时机的选择与把握、社会文化背景对患者选择终止妊娠的意识影响等因素作用[3-5]。
目前较为公认的是，存在以下情况的SS患者在妊娠时更易受到SS病情的不良影响，出现自然流产、早产、出生小于胎龄儿等风险增加的后果：（1）血清学的异常（抗磷脂抗体、抗红细胞抗体、狼疮抗凝物等阳性）。（2）血液学异常（血小板减少症，红细胞减少症）。（3）继发性干燥综合征（SSS）合并SLE。
此外，原发性干燥综合征合并抗磷脂综合征还是发生不育、早产、溶血、肝酶升高、血小板低、子痫和胎盘血肿的高危因素。原发性干燥综合征患者妊娠时，如存在抗SSA和（或）抗SSB抗体则是发生胎儿先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮综合征及新生儿血色病的致病风险因素。在有多系统表现的SS患者中约有70%～80%存在SSA/Ro抗体和（或）SSB/La抗体，这些抗体蛋白可从妊娠16周开始即通过胎盘并以炎症性破坏方式影响胎儿心脏传导系统及心肌发育，因而此类患者更易发生胎儿先天性房室传导阻滞、特发性心肌病和新生儿狼疮，并继而导致死胎等不良结局发生。在部分文献报道中SS患者发生以上子代异常的风险甚至高于SLE患者[6]。
4 妊娠对干燥综合征的影响
众所周知，妊娠及分娩期间由于胎儿这一“外源性物质”的存在，机体免疫系统改变非常大，从而导致一系列免疫抗体水平改变，进而影响自身免疫性疾病的发生发展。总体而言，妊娠可使约30%的干燥综合征患者病情加重，Feist等[7]就曾报道1例干燥综合征妇女在2次妊娠过程中均有抗SSA和抗SSB抗体水平升高，而流产和产后下降的情况。部分SS患者在分娩后还易出现轻度的疾病复发，其机制尚不完全明确，可能由于妊娠期间胎儿干细胞可通过胎盘，持续存在于母体循环中达数十年，这些微嵌合状态的细胞在靶组织中可转变为分化的细胞，而成为自身免疫病的攻击靶或激发自身免疫病的致病因素。此外，有研究发现约有0.1%的SS妊娠中还会产生抗RBC抗体，及IL-4等多种细胞因子的集聚，而导致溶血性贫血、淋巴组织细胞增生症等较非妊娠期更高发[8]。
5 妊娠期管理要点
干燥综合征尚无彻底根治的方法，以对症治疗为主，因此妊娠合并SS治疗的主要目的也是缓解患者症状，阻止疾病发展，并在保障母儿安全的前提下尽量延长孕期。SS患者妊娠期管理需由风湿科专科医师与产科医师合作进行。
5.1 妊娠时机的选择建议在病情控制、各项免疫指标正常，或抗体滴度最低、未服药，或服用药物剂量和影响最小时，进行计划性妊娠为宜。
5.2 对症治疗 人工涎液的效果很不理想，较为实用的措施是保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染可能，并停止吸烟饮酒及避免使用影响唾液腺分泌的药物如抗组胺药和阿托品等。对于眼干症状可使用人工泪液滴眼减轻症状，预防角膜损伤，减少眼部并发症。
5.3 激素治疗对于合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等系统表现的患者需考虑给予糖皮质激素治疗，治疗剂量应根据病情轻重决定和调整。以最低有效剂量维持病情稳定为宜。
5.4 产科管理产科管理的重点在于配合风湿科专科监测管理母体SS病情，动态评估胎儿宫内生长情况，及时发现胎儿及新生儿并发症。孕期对母亲与胎儿、产后对新生儿的严密监测是保证良好预后的基础。孕期需监测的重要指标包括：母亲的临床表现和实验室检查结果如抗体水平等；对存在血液学异常的SS患者在关注母体血液指标变化的同时还需注意监测胎儿生长情况，避免胎儿生长受限的发生；对高危孕妇进行胎儿心率的密切监测，特别是对于SSA阳性患者，还需加强对胎儿先天性房室传导阻滞的排查。妊娠期使用糖皮质激素维持治疗的患者更易发生妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病，必要时需积极控制血压和血糖。
有观点认为孕期尽早使用糖皮质激素可预防胎儿房室传导阻滞发生，但常用药物如泼尼松、泼尼松龙仅有很少比例的活性成分可通过胎盘作用于胎儿，故而认为疗效是不确切的。而一旦发现胎儿完全性房室传导阻滞已经发生，摄入糖皮质激素就不再具备治疗作用。一般认为产前使用糖皮质激素对以下情况可能是有益的：胎儿扩张型心肌病，具有高致死性的胎儿房室传导阻滞；不完全性房室传导阻滞，部分可能达到程度减轻的效果；对前次妊娠分娩过先天性心脏传导阻滞患儿的抗SSA/SSB抗体阳性的母亲因再次分娩先天性心脏传导阻滞患儿的危险性增高到16%，可考虑预防性用药[7,9]。
5.5 终止妊娠时机应根据孕期病情变化、孕周、胎儿宫内生长情况等个体化选择终止妊娠时间。当SS妊娠患者出现明显内脏损害、血管炎、肾脏损害及其他结缔组织病时，或严重胎儿生长受限、胎儿窘迫等征象时，建议终止妊娠，并进行激素和免疫抑制剂治疗。
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